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Tratamiento de inmunosupresores, bilógicos y Modificadores en pacientes con Artritis Reumatoide y Embarazo
La artritis reumatoide es una enfermedad que tiene una alta prevalencia en mujeres en edad fértil.
Con frecuencia el embarazo mejora la evolución de la AR, pero una gran parte de las pacientes requerirán algún tipo de tratamiento y en algunas se producirá un brote de la enfermedad, por tanto la decisión de embarazo en una paciente con AR debe retrasarse hasta conseguir un adecuado control de la enfermedad y una vez conseguido utilizar los fármacos inocuos para el feto. Por su parte, la lactancia es un periodo que favorece la aparición de brotes de AR y muy frecuentemente modificaciones del tratamiento.
Clasificación y revisión de los fármacos usados en el embarazo
La Food and Drug Administration (FDA, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos clasifica los fármacos según el riesgo que com- porta para su uso en el embarazo, basado en estudios animales y en humanos, en 5 grupos: A, B, C, D y X.
Los fármacos que a continuación se mencionan pueden utilizarse durante el embarazo con cierto nivel de seguridad. No obstante, hay reportes de casos en los cuales se asocian con algunas malformaciones congénitas, se irán exponiendo separadamente.
• Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE): en principio son fármacos seguros pero la administración de AINE durante el embarazo se ha asociado a gastrosquisis (ibuprofeno)12, mal- formaciones cardiacas y paladar hendido, esto último ligado al uso de naproxeno13. No deben administrarse después de las 32 semanas de embarazo por la posibilidad de cierre tem- prano del ductus arterioso con hipertensión pulmonar, además de otras malformaciones como disgenesia renal, enterocolitis necrotizante y lesiones quísticas cerebrales con hemorragias intraventriculares14, en esta etapa del embarazo la FDA los clasi- fica en el grupo D.
Recientemente se ha publicado un posible efecto negativo del meloxicam sobre el cierre del tubo neural; este estudio se ha realizado en embriones de pollo, con dosis supraterapéuticas del fármaco y los autores concluyen que se requieren estudios adi- cionales con dosis más bajas15 .
• Corticoides: los más comúnmente usados son la prednisona, la prednisolona y la metilprednisolona dentro de los corticoides de acción corta y la dexametasona y la betametasona dentro de los corticoides fluorados de acción prolongada. Los segundos alcan- zan grandes concentraciones en el feto, por lo que se utilizan para acelerar la maduración fetal y en caso de administrar a embara- zadas con AR para el control de su enfermedad es preferible la betametasona; no obstante, en pacientes con AR se utilizan más frecuentemente la prednisona, la prednisolona y la metilpredni- solona que, aunque atraviesan la barrera placentaria, no alcanzan grandes concentraciones en el feto16 .
Con la exposición intraútero a corticoides flourados debe con- siderarse administrar tratamiento esteroideo posnatal4 .
El consumo de corticoides se ha asociado en el nin ̃o a paladar hendido (si se usa en el primer trimestre y sobre todo a dosis mayores de 15 mg/kg de peso corporal por día), rotura prema- tura de membranas, retardo del crecimiento intrauterino y parto pretérmino y en la madre: hipertensión, diabetes gestacional, infección y osteoporosis4,17 .
• Sulfasalazina: pertenece a un grupo de sustancias antagonistas del ácido fólico y puede producir paladar fisurado, anoma- lías cardiacas (defectos septales) y también alteraciones de la hematopoyesis18,19. En caso de utilizar este fármaco debe admi- nistrarse suplementos de ácido fólico18.
En el sexo masculino puede producir esterilidad reversible20 y hay muy poca información sobre teratogenicidad.
• Antipalúdicos: el uso de hidroxicloroquina no ha demostrado diferencias con respecto a las embarazadas normales en cuanto a pronóstico y complicaciones del embarazo21. Se ha descrito relación con malformaciones en el borde libre de las orejas en pacientes que han usado cloroquina4. La hidroxicloroquina sería preferible a la cloroquina.
• Azatioprina y 6-mercaptopurina: estas drogas no son de pri- mera línea en el tratamiento de la AR, la combinación de:«Azathioprine»[Mesh] AND «Arthritis, Rheumatoid»[Mesh]) AND«Pregnancy»[Mesh] en pubmed no genera ningún artículo en pacientes con AR; sin embargo, en otras situaciones patológicas como el trasplante de órganos, la enfermedad de Crohn y pacien- tes con lupus eritematoso sistémico, el uso de estos fármacos se ha relacionado con bajo peso al nacer, prematuridad, ictericia, distrés respiratorio y alteraciones cromosómicas19,22. Clasificado como D por la FDA.
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Ciclosporina: la prevalencia de malformaciones congénitas no difiere de lo esperado en la población gestante normal, pero se ha asociado a bajo peso al nacer, malformaciones congénitas sin patrón definido, así como HTA y diabetes gestacional16,23.
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Tacrólimus: las evidencias de sus efectos sobre el embarazo no provienen de pacientes con AR, sino sobre todo de pacientes tras- plantados y el artículo más recurrido corresponde a Kainz et al (2000), en el cual no encuentran efectos negativos de esta droga sobre el embarazo24.
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Inmunoglobulinas IV: atraviesa la barrera placentaria a partir de 2.◦ trimestre y sobre todo en el 3.er trimestre (32 semanas). Es posible la transmisión de hepatitis C y la producción de anemia hemolítica en el neonato16,19.
Fármacos que pueden ser usados si la vida materna se ve comprometida (Categoría C, D, FDA)
- Ciclofosfamida: la embriopatía por ciclofosfamida varía según el momento del embarazo en el cual se utilice el fármaco y el riesgo de teratogenicidad es mayor en el primer trimestre15. La embrio- patía consiste en alteraciones en la calota craneal, estructuras craneofaciales, oídos, extremidades y órganos viscerales, además de retardo del crecimiento19,25 .
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Clorambucilo: la exposición a este fármaco puede producir age- nesia/hipoplasia renal y defectos en la formación ósea16.
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Sales de oro : fármaco en desuso para el tratamiento de la AR. Toxicidad fetal poco probable. Un reciente estudio considera estos fármacos como una posible opción para mujeres con AR que planifican embarazo26 .
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Fármacos contraindicados (Categoría D, X, FDA)
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Metotrexato: este fármaco se distribuye ampliamente en los teji- dos maternos y persiste en el hígado cerca de 4 meses después de la exposición16. El periodo más vulnerable para el uso del meto- trexato se encuentra entre la semanas 5 y 8 de gestación, pero también se han producido malformaciones fetales después de la 11 semana4. Este fármaco es abortivo, puede producir retardo del crecimiento fetal, alteraciones en la osificación del cráneo, arcos superciliares hipoplásicos, implantación baja de las orejas, micrognatia y alteraciones en las extremidades4,19. La probabili- daddemalformacionesfetalesesdependientedeladosis14.
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Leflunomida: su metabolito activo (teriflunomida) permanece detectable hasta 2an ̃os16. Los datos de malformaciones congé- nitas en humanos son escasos y un reciente estudio evaluó las consecuencias del uso de leflunomida en 64mujeres embara- zadas y no encontró alteraciones significativas que sugieran un incremento del riesgo de efectos adversos en aquellas emba- razadas que se sometieron al procedimiento de «lavado» del metabolito activo de la leflunomida con colestiramina27 . Este pro- cedimiento se lleva a cabo después de la suspensión del fármaco y consiste, tanto en mujeres como en varones, en la administración de 8 g de colestiramina 3 veces al día durante 11 días, como alter- nativa se puede utilizar 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día, durante 11 días. Adicionalmente deben medirse los niveles plasmáticos del metabolito activo de la leflunomida (A771726) a través de un programa para la detección de estos niveles plasmá- ticos, para cuyo procedimiento debemos ponernos en contacto con el representante de la casa comercial del fármaco, quien nos aportará instrucciones para el procesado y envío de las muestras. En cualquier caso, para permitir la gestación es necesario que se demuestren unas concentraciones del metabolito inferiores a 0,02 mg/l mediante la realización de dos análisis separados por 14 días.
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Micofenolato: probablemente produce un fenotipo caracterís- tico con labio y paladar fisurado, microtia y alteraciones en el conducto auditivo externo28, además de otras malformaciones congénitas19 .
Fármacos con información insuficiente sobre seguridad, deben ser evitados (Categoría B, C, FDA)
En este grupo ubicamos los fármacos biológicos. Las eviden- cias del uso de fármacos biológicos durante el embarazo son escasas y dispersas y los estudios realizados carecen de grupo control. La FDA clasifica, de forma general, a los anti-TNF en la categoría B.
Los reportes de uso de anti-TNF, especialmente infliximab, durante la gestación sugieren que en caso necesario y consensuado con la paciente podrían utilizarse estos fármacos, pues parece que el beneficio supera al riesgo y por otro lado no sería una condición suficiente para la interrupción del embarazo29,30 .
• Etanercept: se ha relacionado con un conjunto específico de malformaciones congénitas conocidas por el recurso mnemo- técnico de VACTERL: V-anomalías vertebrales; A-atresia anal; C-defectos cardiacos (septo ventricular); TE- fístula traqueoe- sofágica; R-anomalías renales; L-alteraciones en extremidades (displasia radial)16. Las evidencias no son consistentes en cuanto a la producción de estas malformaciones congénitas31, reciente- mente se ha reportado una gestante con AR que recibió etanercept durante todo el embarazo sin presentar complicaciones32.
•Infliximab: el estudio más importante involucra 131 embarazadas con exposición directa. Los resultados no difieren de los esperados en las gestantes no expuestas33.
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Adalimumab:algunasseriesreportanabortos,partospretérmino, displasia de cadera o ausencia de malformaciones estructurales y problemas durante el embarazo34.
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Golimumab: no hay datos disponibles.
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Certolizumab: realizando una búsqueda en pubmed con palabras
clave para la búsqueda «MESH: certolizumab and pregnancy», apa- rece un único artículo en una paciente con enfermedad de Crohn que utilizó el fármaco durante el 1.er y el 3.er trimestre, la des- cendencia fue normal35 .
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Anakinra: no hay datos en humanos.
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Rituximab: en madres que han usado este fármaco se reduce la concentración de linfocitos Benelnin ̃ o con recuperación rápida y sin aparentes consecuencias. Los reportes de complicaciones hematológicas, partos pretérmino o infecciones severas no son concluyentes en cuanto a su relación con este fármaco36.
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Abatacept: No hay estudios en humanos de exposición al fármaco
Manejo de la artritis reumatoide antes y durante el embarazo
En una situación ideal en pacientes con AR que planifican su embarazo nos encontraremos con dos opciones (fig. 1): enferme- dad temprana o activa y enfermedad estable o en remisión. En el primer caso debemos posponer el embarazo hasta conseguir la remisión o estabilidad de la enfermedad con los fármacos disponi- bles sin distinción, con excepción de la leflunomida. Una vez que se alcance la remisión, se suspenden los fármacos incompatibles con el embarazo, se espera el tiempo recomendable para cada uno de ellos (tabla 2) y se ajusta el tratamiento con fármacos compatibles con el embarazo4 .
En caso de reagudizaciones de la enfermedad, el tratamiento dependerá del tipo de reagudización (tabla 3): artritis aguda en una o más articulaciones: infiltración con corticoides y/o AINE; dolor: paracetamol que a dosis de hasta 4 g/día es seguro durante el embarazo; reagudización sistémica: corticoides (dosis < 15 mg/día en el 1.er trimestre), antipalúdicos (preferible hidroxicloroquina), azatioprina (dosis < 2 mg/día), ciclosporina (monitorizar/controlar
la tensión arterial materna), sulfasalazina (suplementar con ácido fólico)4.
En pacientes con exposición inadvertida a algunos de los fárma- cos potencialmente nocivos durante el embarazo, debemos conocer el fármaco en cuestión, la dosis utilizada, la edad gestacional al momento del consumo del fármaco y solicitar ecografías por perso- nal entrenado entre las 11-12 semanas y entre las 18-20 semanas con búsqueda del patrón de malformaciones esperadas según el fár- maco empleado, así como amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas en caso necesario. Con la normalidad de estos estu- dios, es poco probable que se produzca una patología mayor en el feto4 .
Lactancia
Durante el embarazo, los estrógenos secretados por la placenta hacen que el sistema ductal de las mamas crezca y se ramifique. Al mismo tiempo el estroma glandular aumenta y se deposita grasa en él. Pero es indispensable el estímulo de la prolactina para que se produzca una lactancia con normalidad9.
El paso de fármacos a la leche materna depende de varios facto- res como, por ejemplo: la unión de éstos a las proteínas plasmáticas (efecto negativo), la liposolubilidad (efecto positivo), el carácter básico del fármaco (efecto positivo), el momento de producción de la leche (ayuno, posprandial) y la farmacocinética, pues los medica- mentos que se absorben poco o que tienen un fuerte metabolismo del primer paso son menos problemáticos durante la lactancia10.
Habitualmente se considera que la «dosis relativa del fármaco»que recibirá el nin ̃o no debe exceder el 10% de la relación: dosis querecibiráelniñoenlaleche(mg)/dosis materna(mg)×100%, para considerarse seguro. Por ejemplo, los AINE tienen una «dosis relativa» del 1% y por tanto son considerados seguros. La dosis del niño en la leche materna depende de la concentración del fármaco en la leche y del volumen de leche ingerida (estimado en 0,15 l/kg de peso diario).
Casi todos los fármacos llegan a la leche materna, con excepción de insulinas y heparinas por su peso molecular, generalmente el paso es por difusión pasiva y el uso de cualquier medicación tópica como cremas, spray nasal o inhaladores aportan menor riesgo al lactante que los fármacos administrados por vía sistémica . El aclaramiento de los fármacos en el recién nacido puede estar significativamente reducido con respecto al adulto, especialmente en prematuros37 .
Los AINE, azatioprina, 6-mercaptopurina, sulfasalazina, antipa- lúdicos (evitar en prematuros y recién nacidos de menos de 1 mes) e inmunoglobulinas IV son fármacos compatibles con la lactancia. La lactancia no está contraindicada con el uso de corticoides, pero si la dosis es mayor de 40 mg diarios hay que considerar la lactancia 4 h después del consumo del fármaco. La ciclosporina, tacrólimus, ciclofosfamida, metotrexato, leflunomida, micofenolato, clorambu- cilo, sales de oro y biológicos no son fármacos compatibles con la lactancia16,19 .
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